Zwar wird 766 „Mannenheim“ im Urkundenbuch des Klosters Lorsch ein erstes Mal erwähnt, doch zu städtischen Ehren kommt die Stadt erst 1606 mit der Grundsteinlegung zum Bau der Festung Friedrichsburg und 1607 mit dem Erhalt von Privilegien durch Kurfürst Friedrich IV. von der Pfalz. Schon die Planung 1606 zielt auf die Anlage eines gitterförmigen Straßennetzes, das bis heute erhalten geblieben ist und auf das die Bezeichnung als "Quadratestadt" zugeht.
Schloss Jesuitenkirche und Zeughaus bilden heute mit dem alten Rathaus und der Unteren Pfarrkirche Sankt Sebastian am Marktplatz eine Achse, die den Glanz ursprünglicher barocker Bebauung ahnen lässt.
Geprägt wird die Struktur der Stadt von ihrer Lage am Zusammenfluss von Rhein und Neckar, die nicht nur barocke Lustschifffahrt begünstigt, sondern auch die Verkehrstechnische Entwicklung der Stadt.
Mit dem Hauptbahnhof am heutigen Tattersall (1876) und mit dem Wasserturms und seiner Anlage (1889) – heute Wahrzeichen der Stadt - erweitert sich die Stadt über die Quadrate hinaus nach Osten hin.