Das Mannheimer Zeughaus gehört zu den bedeutendsten Bauwerken des Frühklassizismus in Deutschland. Es wurde 1777/1778 in der Regierungszeit Carl Theodors als kurfürstliches Waffenarsenal errichtet. Seit seiner Erbauung wurde das Zeughaus vielfältig genutzt und baulich verändert. Im 19. Jahrhundert diente es als Kaserne, ab 1903 als Gewerbehalle und Leihamt. Nur fünf Jahre später – seit 1908 – gab es dort auch Ausstellungspräsentationen.
Zunächst wurden neben der „Gewerbehalle“ im Erdgeschoss die von Konsul Reiß gestifteten „biologischen Gruppen“ ausgestellt. In dieser Zeit gab es Pläne, am Mannheimer Friedrichsplatz einen monumentalen Museumsneubau für Völkerkunde, Naturkunde und Vorgeschichte zu errichten, die sich jedoch zerschlagen haben. Das Zeughaus rückte in den Fokus der Überlegungen. Ab 1917 wurden Sammlungsobjekte und Neuerwerbungen dorthin verbracht. Unter der Leitung von Wilhelm Föhner konnte im Dezember 1925 das Erdgeschoss als Museum eröffnet werden. Damit war ein wichtiger Schritt für die zukünftige Nutzung getan. In den 1930er Jahren wurden noch Umbau- und Erweiterungsmaßnahmen in Angriff genommen, bevor der Zweite Weltkrieg zu massiven Zerstörungen führte. Der Wiederaufbau erfolgte mit dem Geld der Geschwister Reiß, so dass das neueröffnete Museum ab 1957 den Namen „Reiß-Museum“ führte.
